Η Γνώση του Γονιδιώματος Βοηθά τον Θεράποντα να Αντιμετωπίσει Αποτελεσματικά τον Σακχαρώδη Διαβήτη

Αναφέρεται συχνά ότι ο σακχαρώδης διαβήτης ήταν ένα αποτέλεσμα της εξελικτικής διάσωσης από το κρύο, ως κατάλοιπο της εποχής των παγετώνων. Η θεωρία αυτή ξεκίνησε από την παρατήρηση ότι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 παρουσιάζεται με τετραπλάσια συχνότητα στις βόρειες χώρες της Ευρώπης, όπως οι Σκανδιναβικές, σε σύγκριση με τους Μεσογειακούς πληθυσμούς. Πιο συγκεκριμένα όσα άτομα των αρχέγονων εκείνων εκπροσώπων του ανθρώπινου είδους είχαν διαβήτη μπορούσαν πιο εύκολα να επιβιώσουν και να δώσουν απογόνους με το ίδιο χάρισμα, γιατί τα υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα τους αποτελούσαν ενεργειακό “καύσιμο” για την ενδογενή παραγωγή θερμότητας. Με την θερμογένεση που είχαν από την χρησιμοποίηση της γλυκόζης στο φαιό λίπος του σώματός τους,  δεν πάγωναν όταν ήταν εκτεθειμένοι στις πολύ χαμηλές θερμοκρασίες που επικρατούσαν στην εποχή εκείνη. Παράλληλα τα υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα τους επειδή ήταν διαβητικοί δεν επέτρεπαν να παγώσει εύκολα το αίμα στα αγγεία τους με τον ίδιο μηχανισμό που δεν παγώνει ο χυμός του σταφυλιού στις ρώγες, ακόμα και όταν τα τσαμπιά καλύπτονται από στρώμα χιονιού. Υπάρχουν και άλλα ανάλογα επιβίωσης στο κρύο όπως ένα είδος βατράχου που ζει στην αρκτική ζώνη του Καναδά που το χειμώνα για να μη παγώσει και αφυδατωθεί “γίνεται” διαβητικός και ανεβάζει τα επίπεδα σακχάρου αίματος περίπου στα 600 mg/dl. Με τον ερχομό της άνοιξης, όταν λοιώνουν οι πάγοι, τα επίπεδα του σακχάρου του επανέρχονται στο φυσιολογικό. Ας φανταστούμε λοιπόν και στον άνθρωπο, την εποχή που γνωρίζοντας πλέον το υπόλογο γονίδιό μας που μας απαγορεύει την κατανάλωση γλυκών γιατί ως διαβητικοί θα ανεβάσουμε τη γλυκόζη αίματος, θα μπορούμε να το ελέγχουμε και να κλείνουμε με γονιδιακή θεραπεία αυτόν τον “διαβητικό διακόπτη”  όταν θα είμαστε έτοιμοι να παραδοθούμε σε ένα γευστικό μα απαγορευμένο πειρασμό.

Όλοι γνωρίζουμε ότι αν κάποιος από τους γονείς μας εμφανίζει σακχαρώδη διαβήτη, τότε αυξάνουν οι πιθανότητες να παρουσιάσουμε και εμείς κάποια στιγμή στη ζωή μας διαβητικό σύνδρομο. Αυτό υποδηλώνει ότι, μαζί με όλα τα χαρακτηριστικά που  μας μεταβιβάζουν οι γονείς μας με τα γονίδια τους, μας δίνουν και τα γονίδια εκείνα που μας καθιστούν υποψήφιους διαβητικούς. Σε αρκετά νοσήματα αρκεί και ένα μόνο γονίδιο να προσδιορίσει την εμφάνιση ενός νοσήματος όπως είναι η οικογενής υπερχοληστεριναιμία ή ο διαβήτης MODY. Τα περισσότερα όμως νοσήματα είναι πολυπαραγοντιακά που σημαίνει απαιτείται ένας συνδυασμός αιτιολογικών μηχανισμών να εκφρασθούν με παθολογικό τρόπο για να εμφανισθούν τα συμπτώματα και οι κλινικές εκδηλώσεις. Επομένως θα πρέπει αντίστοιχα και ένας συνδυασμός γονιδίων που ελέγχουν γενετικά τους προαναφερθέντες παθολογικούς  μηχανισμούς θα πρέπει να διερευνώνται και να ενοχοποιούνται.

Για τον τύπου 1 διαβήτη που εμφανίζεται πιο συχνά στην παιδική ηλικία, έχουν ενοχοποιηθεί μια σειρά γονιδίων που το μόνο κοινό χαρακτηριστικό τους είναι ότι, όταν ενεργοποιηθούν πυροδοτούν μια αυτοκαταστροφική διάθεση του οργανισμού  εναντίον των κυττάρων του που παράγουν ινσουλίνη. Μετά την καταστροφή ο οργανισμός τους αδυνατεί πλέον εφόρου ζωής να παράγει ινσουλίνη και πρέπει υποχρεωτικά και δια βίου να την λαμβάνει με τα ενέσιμα προς το παρόν θεραπευτικά διαλύματα. Το γεγονός όμως ότι μεταξύ δύο μονοωικών διδύμων, που όπως είναι λογικό έχουν σχεδόν πανομοιότυπο γενετικό υλικό, δεν εμφανίζουν πάντα και οι 2 διαβήτη υποδηλώνει ότι υπάρχουν και άλλα γονίδια που συμμετέχουν στην πυροδότηση αυτής της αυτοάνοσης καταστροφής των ινσουλινοπαραγωγικών τους κυττάρων.  Την “σκανδάλη” συνήθως φαίνεται ότι πατούν διάφορες ιώσεις της παιδικής ηλικίας οφειλόμενες πιο συχνά σε εντεροϊούς. Οι δίδυμοι που δεν εμφανίζουν διαβήτη αμφότεροι πιστεύεται διαθέτουν διαφορετικά γονίδια στους μηχανισμούς άμυνάς τους στις ιώσεις και προφυλάσσουν με διαφορετικό τρόπο τον οργανισμό τους από την πυροδότηση της καταστροφικής αυτοάνοσης απάντησης. Έχουν ενοχοποιηθεί επίσης μηχανισμοί που σχετίζονται με τη μείωση του μητρικού θηλασμού στη βρεφική ηλικία που εκτός από την τροφή παρέχονται από τη μητέρα στο βρέφος και έτοιμα αντισώματα που αποτελούν πρώτης τάξης αμυντικό μηχανισμό απέναντι σε λοιμογόνους παράγοντες, μηχανισμοί που ενεργοποιούνται από συγκεκριμένους διατροφικούς παράγοντες σε ποικίλα είδη τροφίμων που η επιλογή τους είναι διαφορετική βούληση και επιθυμία κάθε ατόμου, σε μηχανισμούς που επεμβαίνει η εντερικής μας χλωρίδας και κάθε τροποποίησή της λόγω της πολυφαρμακίας, των βιομηχανοποιημένων τροφίμων, των τοξινών και των ρύπων, της κλιματικής αλλαγής και της αύξησης του stress στην παιδική ηλικία μπορεί να επιφέρει διαφορετικές εκφράσεις του γενετικού μας υλικού.

Ενώ στον τύπο1 διαβήτη το τοπίο για τον εντοπισμό των «διαβητογόνων» γονιδίων παραμένει θολό και υπό διερεύνηση αντίθετα στον τύπου 2 (μη ινσουλινοεξαρτώμενου ή των ενηλίκων) διαβήτη έχουν ενοχοποιηθεί ισχυρά 11 γονίδια που σχετίζονται με την εμφάνισή του, και έχουν να κάνουν είτε με την ευόδωση της παχυσαρκίας που αποτελεί σημαντικό γενεσιουργό μηχανισμό του διαβητικού συνδρόμου ή την μειωμένη έκκριση ινσουλίνης και την ανάπτυξη αντίστασης στη δραστικότητα της ενδογενώς παραγόμενης ινσουλίνης. Η μέχρι τώρα γνώση δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων γιατί υπάρχουν γεωγραφικές αλλά και φυλετικές διαφοροποιήσεις στα ευρήματα. Οι ορεξιογόνοι μηχανισμοί όπως και ποιοι διαβητικοί είναι πιο ευάλωτοι στην ανάπτυξη επιπλοκών από το καρδιαγγειακό για παράδειγμα αποτελούν ισχυρά ερεθίσματα για επιπλέον ερευνητικές προσπάθειες. Πολλές μελέτες πρόληψης όμως του διαβητικού συνδρόμου ενοχοποίησαν ως κυρίαρχο γενεσιουργό μηχανισμό την επίδραση των καθημερινών μας διατροφικών συνηθειών παρά την κληρονομικότητα για την εμφάνιση και δυσμενή εξέλιξη του τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη. Η σύγχρονη μελέτη των γονιδιακών διαταραχών αποκάλυψε επίσης ότι πολλές αρνητικές καταστάσεις που συμβαίνουν ακόμα και κατά την διάρκεια της ενδομητρίου ζωής μας όπως η μη υγιεινή ή η ολιγοθερμιδική διατροφή, το υπέρβαρο και η βλαπτική συνήθεια του καπνίσματος από τη μητέρα εφοδιάζουν το κύημα με επιβαρυντική μεταβολική μνήμη. Μελέτες έχουν ενοχοποιήσει για παράδειγμα το χαμηλό βάρος γέννησης παιδιών από υποσιτιζόμενες μητέρες, την εμφάνιση στα παιδιά κατά την ενήλικο ζωή τους παχυσαρκία και διαβήτη.  Η κακή σίτιση κατά την κύηση που δυστυχώς αποτελεί μια παγκόσμια πρόκληση ανθρωπισμού εφόσον δυναστεύει πληθυσμούς μη ανεπτυγμένων οικονομικά χωρών, έχει σύγχρονες εκφράσεις και στην πατρίδα μας μια που μητέρες καθοδηγούμενες από τάσεις εξάρτησης επιθυμώντας διακαώς να καταναλώσουν τροφές υψηλής θερμιδικής αξίας όπως τα γλυκά, μειώνουν τα λοιπά γεύματά τους προσφέροντας στο παιδί τους χαμηλής ποιοτικά και ποσοτικά «τροφής» στο παιδί τους μέσω του πλακούντα με τελικό αποτέλεσμα ένα υποσιτιζόμενο έμβρυο σε μια οικονομικά εύρωστη οικογένεια και κοινωνία. Αυτές όλες οι γονιδιακές διαταραχές που οφείλονται σε διατροφικούς και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες, αποτελούν τις επιγενετικές βλάβες που συνεχίζονται ως επιβαρυντικός παράγοντας στη συνέχεια και στην υπόλοιπη ζωή μας μετά τη γέννησή μας, τροποποιώντας την λειτουργία και την έκφραση όλων σχεδόν των γονιδίων του σώματός μας. Οι βλάβες όμως αυτές σε σύγκριση με τις μεταλλάξεις των γονιδίων μας από ισχυρούς βλαπτικούς και τερατογόνους παράγοντες όπως η επίδραση των ακτινοβολιών, είναι σε μεγάλο βαθμό αναστρέψιμες όταν βέβαια υιοθετηθούν οι ενδεικνυόμενες υγειινοδιαιτητικές συνήθειες.

Η γνώση των υπόλογων γονιδίων ή των επιγενετικών μηχανισμών θα μας υποδηλώσει τους υποψήφιους για την ανάπτυξη ενός νοσήματος που θα πρέπει να τηρήσουν αυστηρά όλα εκείνα τα μέτρα που συνιστώνται στον γενικό πληθυσμό. Η επιπλέον επέμβασή με μοριακές τεχνικές των ιατροβιολογικών επιστημών στη γενετική προδιάθεση για την εμφάνιση των νοσημάτων αποτελεί τον ορισμό της γονιδιακής θεραπείας. Η γονιδιακή θεραπεία στον διαβήτη είναι παρούσα από τη δεκαετία του 1980 όταν έγινε δυνατή η παραγωγή της ινσουλίνης που κυκλοφορεί σήμερα από καλλιέργειες κολοβακτηριδίων που μετά γονιδιακή παρέμβαση αντί να παράγουν τις πρωτεΐνες των τοξινών που προκαλούν το διαρροϊκό σύνδρομο παρασκεύαζαν αφειδώς ινσουλίνη πανομοιότυπη με την ανθρώπινη. Για το λόγο αυτό επειδή δηλαδή η ινσουλίνη δεν λαμβάνεται από δότη άνθρωπο αλλά κατασκευάζεται από μικρόβιο ονομάζεται ανθρώποιος και όχι ανθρώπινη.  Η γονιδιακή θεραπεία θεράπευσε τον διαβήτη σε πειραματικά μοντέλα με ποντικούς και οι μελέτες πολλαπλασιάζονται με απώτερο στόχο να απελευθερώσουν το ανθρώπινο γένος από το φορτίο του διαβήτη. Οι προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί στο να μετατρέψουν για παράδειγμα τα ηπατοκύτταρα σε ινσουλινοπαραγωγά μέσω της γενετικής “μόλυνσης” του DNA τους με τα κατάλληλα γονίδια. Τα νεοσχηματισμένα λοιπόν αυτά ενδοκρινικά κύτταρα θα μπορούν εκτός από την ινσουλίνη να παράγουν γλυκαγόνη, σωματοστατίνη και παγκρεατικό πολυπεπτίδιο ώστε να εξασφαλιστεί η ορμονική ομοιοστασία και να μη κινδυνεύουν τα ποντίκια να πεθάνουν από βαριά και ανεξέλεγκτη υπογλυκαιμία. Μέχρι σήμερα η μεταφορά των διορθωτικών γονιδίων στο παθολογικό γονιδίωμα επιτυγχάνεται με τη χρήση ως μεταφορικού μέσου μιας ποικιλίας αδενοϊών ή κυρίως με τον απενεργοποιημένου ιού της ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Παραμένει όμως πολύς δρόμος ακόμα για να εφαρμοσθεί σε εθελοντές η γονιδιακή θεραπεία είτε γιατί δεν έχει πλήρως ταυτοποιηθεί και διαλευκανθεί ο ρόλος του ανθρώπινου γονιδιώματος καθώς επίσης και δεν έχει πλήρως εξασφαλιστεί η προστασία από τους μολυσματικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την γονιδιακή μεταφορά.  Τέλος η εξακρίβωση επίσης της εντερικής μικροβιακής ποικιλομορφίας αλλά και των πολυμορφισμών σε συγκεκριμένες θέσεις του γονιδιώματος των σαπροφύτων του εντέρου θα δώσει επίσης γένεση σε ερευνητικές προσπάθειες γονιδιακής διόρθωσης με σκοπό την πρόληψη και θεραπεία του τύπου 1 σακχαρώδη διαβήτη.

Παναγιώτης Χαλβατσιώτης

Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.

Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο “Αττικόν”